تموزولاماید

تموزولاماید
داده‌های بالینی
نام‌های تجاری	تمودار، تمودال، تمکد
AHFS/Drugs.com	monograph
مدلاین پلاس	a601250
داده‌ها	EU EMA: by INN; US سازمان غذا و دارو (آمریکا): Temozolomide;
روش مصرف دارو	خوراکی، داخل وریدی
کد ATC	L01AX03 ;
وضعیت قانونی
وضعیت قانونی	US: فقط ℞ ; ℞ (Prescription only);
داده‌های فارماکوکینتیک
پیوند پروتئینی	۱۵٪
متابولیسم	در pH فیزیولوژیک به‌طور خودبه‌خود به متابولیت‌های تموزولاماید اسید، ۳-متیل-(تریازن-۱-ئیل) ایمیدازول-۴-کاربوکساماید (MTIC) مبدل می‌شود
نیمه‌عمر حذف	۱٫۸ ساعت
شناسه‌ها
	نام آیوپاک 4-methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo[4.3.0]nona-2,7,9-triene-9-carboxamide;
شمارهٔ سی‌ای‌اس	۸۵۶۲۲-۹۳-۱ ;
پاب‌کم CID	۵۳۹۴;
IUPHAR/BPS	۷۳۰۱;
دراگ‌بنک	DB00853 ;
کم‌اسپایدر	۵۲۰۱ ;
UNII	YF1K15M17Y;
KEGG	D06067 ;
ChEBI	CHEBI:۷۲۵۶۴ ;
ChEMBL	ChEMBL۸۱۰ ;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5043714 ;
ECHA InfoCard	100.158.652
داده‌های فیزیکی و شیمیایی
فرمول شیمیایی	C6H6N6O۲
جرم مولی	194.151 g/mol g·mol−1
مدل سه بعدی (جی‌مول)	Interactive image;
نقطه ذوب	۲۱۲ درجه سلسیوس (۴۱۴ درجه فارنهایت) (decomp.)
	SMILES O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N;
	InChI InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,۷٬۱۳) ; Key:BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N ;
	(این چیست؟) (صحت‌سنجی)

تموزولاماید (انگلیسی: Temozolomide) که با نام‌های «تِمودار»، «تِمودال»، «تِمکَد» و «TMZ» هم شناخته می‌شود، یک داروی شیمی‌درمانی خوراکی است.

این دارو که متعلق به خانوادهٔ آلکیله کننده‌هاست، در درمان برخی از انواع بدخیمی‌های مغزی کاربرد دارد: خط اول درمان در گلیوبلاستوم مولتی‌فرم و خط دوم درمان در «آستروسیتوما» ی مغز.^[۱]^[۲]

موارد استفاده

آستروسیتومای آناپلاستیک مقاوم به داروهای پروکاربازین و نیتروز اوره^[۱]^[۲]
موارد تازه‌تشخیص‌داده‌شدهٔ گلیوبلاستوم مولتی‌فرم^[۱]

عوارض جانبی

شایع‌ترین عارضهٔ جانبی این دارو، ایجاد نارسایی مغز استخوان است. شایع‌ترین عارضهٔ غیرخونی دارو نیز، تهوع و استفراغِ خفیف تا متوسط است که یا خودبه‌خود متوقف می‌شود یا نیازمند تجویز داروهای ضد تهوع است. فقط ۴ درصد احتمال دارد که تهوع و استفراغ شدید باشد. در کسانی که به هر دلیل سابقهٔ تهوع و استفراغ دارند، تجویز داروهای ضد تهوع ضرورت می‌یابد.

این دارو باید با شکم خالی (حداقل یک‌ساعت پیش از غذا) مصرف شود. کپسول‌ها را نباید جوید، بلکه باید با یک لیوان آب قورت داده شوند. داروهای ضد تهوع را هم باید قبل یا حتی همزمان با این دارو مصرف کرد. مصرف این دارو در کسانی که به اجزای سازنده‌اش یا داروی داکاربازین حساسیت دارند، قدغن است.

تموزولاماید تراتوژن است و اثر سمی بر روی ژن‌ها و همچنین جنین انسان دارد و مصرفش در حاملگی ممنوع است. از آنجایی که این دارو در شیر مادر ترشح می‌شود، مادران شیردهی که این دارو را مصرف می‌کنند، نباید به نوزادشان شیر بدهند.

این دارو در مردها هم اثرات سمی بر ژن‌ها دارد و توصیه شده است که مردانی که این دارو را مصرف می‌کنند، در حین درمان و تا شش ماه پس از خاتمهٔ آن، از تولید مثل و پدرشدن خودداری کنند. بهتر است مردانی که تموزولاماید مصرف می‌کنند و قصد بچه‌دار شدن در آینده را دارند، اسپرمشان را قبل از شروع درمان استخراج و در بانک اسپرم نگهداری کنند.

عوارض بسیار نادر این دارو هم شامل «نارسایی تنفس» و «آسیب کبدی» است.

مکانیسم اثر

اثرات درمانی این دارو به توانایی آن در آلکیل‌دار کردن/متیل‌دار کردن زنجیرهٔ دی‌ان‌ای بستگی دارد که معمولاً در محلِ نیتروژنِ ۷ (N-7) یا اکسیژنِ ۶ (O-6) بازهایِ گوانین انجام می‌شود. این متیل‌دار کردن باعث آسیب DNA و مرگ سلولی می‌شود. جالب آنکه برخی از تومورها قادرند این آسیب دارویی را ترمیم کنند و به رشدشان ادامه دهند که اینکار را، با ایجاد نوعی آنزیم پروتئینی به نام «او-۶-آلکیل‌گوانین دی‌ان‌ای آلکیل‌ترانسفراز» انجام می‌دهند که در بدن انسان توسط ژنی به نام «او-۶-متیل‌گوانین-دی‌ان‌ای-متیل‌ترانسفراز» (MGMT) کد می‌شود.^[۳] برعکس، در برخی تومورها، خاموش‌سازی اپی‌ژنتیکی این ژن، از ساخت آنزیم مذکور جلوگیری کرده و در نتیجه، این دسته تومورها، به‌خوبی به درمان تموزولاماید پاسخ داده و از بین می‌روند.^[۴] بدین ترتیب، اگر «پروتئین AGT» در تومور مغزی فردی موجود باشد، این فرد پاسخ چندانی به درمان خاک با تموزولاماید نخواهد داد و عملاً شیمی درمانی با آن فایده‌ای را در برنخواهد داشت.^[۵]

خواص شیمیایی

تموزولاماید یک پیش‌دارو است و مشتقِ ایمیدازوتترازینِ داروی داکاربازین است.^[۶]

سابقه

این دارو توسط «مالکوم استیونس» و تیمش در «دانشگاه استون» واقع در بیرمنگام انگلستان ساخته شد^[۶]^[۷]^[۸] و از ماه اوت ۱۹۹۹ میلادی در ایالات متحده آمریکا و از همچنین از اوایل دههٔ ۲۰۰۰ میلادی در سایر نقاط جهان در دسترس بوده است.^[۶]

پژوهش‌های جاری

با تکیه بر مشاهدات آزمایشگاهی و کارآزمایی‌های بالینی، به نظر می‌رسد که اثرات ضدسرطان تموزولاماید را می‌توان با افزودن سایر داروها به آن افزایش داد. به عنوان مثال، کارآزمایی‌های بالینی نشان داده است که افزودن کلروکین به تموزولاماید، ممکن است اثر بخشی درمان را در بیماران مبتلا به گلیوما افزایش دهد.^[۹]

برخی مشاهدات آزمایشگاهی حاکی از آن است که افزودن اپی‌گالوکتشین گالات (یکی از موادِ موجود در چای سبز) به تموزولاماید باعث می‌شود تا این دارو، با قدرت بیشتری سلول‌های سرطانی را بکشد. البته صحت این موضوع تا به‌حال، با کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به تومور مغزی تأیید نشده است.^[۱۰]

مطالعات دیگری در سال ۲۰۱۰ میلادی از احتمال سودمند بودنِ نوعی ترکیب جدیدِ افزایش‌دهندهٔ نفوذپذیری اکسیژن به نام ترانس سدیم کروستین در ترکیب با تموزولاماید و رادیوتراپی خبر دادند و در حال حاضر، یک کارآزمایی بالینی در این مورد در حالِ انجام است.^[۱۱]

علاوه بر موارد یادشده و بررسی سودمندی درمان چنددارویی، مطالعات دیگری در حال پیگیری است تا ببیند با تغییر ساختمانی در خودِ مولکول تموزولاماید می‌توان قدرت آن را افزایش داد یا خیر. به عنوان مثال مادهٔ طبیعی «پرلیل الکل» را که قبلاً ثابت شده بود اثرات ضدتومور مغزی دارد^[۱۲] به مولکول تموزولاماید چسباندند و نتیجهٔ حاصله دارویی شد به نام «TMZ-POH» یا «NEO212» که قدرت ضدسرطانی‌اش بشدت بالاتر از دو داروی قبلی به تنهایی بود. با آنکه تا سال ۲۰۱۶ میلادی، داروی «NEO212» بر روی انسان آزمایش نشده است، اما در مدل‌های حیوانی، خواص درمانیِ ضدسرطانِ فوق‌العاده‌ای در مورد «گلیوما»،^[۱۳] «ملانوما»،^[۱۴] «متاستازهای مغزی» و «سرطان پستان سه‌منفی» (سرطان پستانی که رسپتورهای استروژنی، پروژسترونی و HER ندارد)^[۱۵] از خود نشان داده است.

از آنجایی برخی تومورها قادرند با بیان ژنی «MGMT»، در مقابل اثرات تموزولاماید مقاومت کنند، پژوهش‌گران در صددند تا با گنجاندن «او-۶-بنزیل‌گوانین» (یک مهارکنندهٔ پروتئین آنزیمی AGT) در ساختمان دارو، بر این مقاومت دارویی غلبه کرده و اثرات درمانی آن را افزایش دهند. مطالعات درون‌کشتگاهی و همچنین درون‌جانداری در مدل‌های حیوانی ثابت کرده است که اینکار واقعاً مؤثر است؛^[۱۶] اما یک کارآزمایی بالینی فاز ۲ که اخیراً بر روی انسان انجام شد، نتایج متفاوت و نامتجانسی در پی داشته است بدین معنی که در بیماران مبتلا به «گلیومای آناپلاستیک مقاوم به تموزولاماید»، اثرات درمانی این دارو افزایش یافت، اما در بیماران مبتلا به «گلیوبلاستوم مولتی‌فرم مقاوم به تموزولاماید» تأثیر چندانی نداشت.^[۱۷]

برخی دانشمندان تلاش می‌کنند تا با دستکاری ژنتیکی، سلول‌های بنیادی خونسازی بسازند که بیان‌کنندهٔ ژن MGMT باشند و سپس آن را به بیماران مبتلا به تومور مغزی تزریق کنند. بدین ترتیب این بیماران می‌توانند دوزهای بیشتری از داروی تموزولاماید را دریافت دارند، بدون آنکه نگران عوارضِ خونی دارو باشند، چرا که سلول‌های خونساز به تموزولاماید مقاوم خواهند بود.^[۱۸]

دوزهای زیادِ تموزولاماید در بیماران مبتلای به گلیومای درجه بالا، سمیت کمی دارند، اما نتیجه درمان با چنین دوزهایی، همانندِ درمان با دوز معمولی و استانداردِ تموزولاماید بوده است.^[۱۹]

منابع

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ Temodar label Last updated Feb 2011
↑ ^۲٫۰ ^۲٫۱ NICE NICE technology appraisal guidance [TA23]: Guidance on the use of temozolomide for the treatment of recurrent malignant glioma (brain cancer) Published date: April 200
↑ Jacinto, FV; Esteller, M (August 2007). "MGMT hypermethylation: a prognostic foe, a predictive friend". DNA Repair. 6 (8): 1155–60. doi:10.1016/j.dnarep.2007.03.013. PMID 17482895.
↑ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (March 2005). "MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma". N. Engl. J. Med. 352 (10): 997–1003. doi:10.1056/NEJMoa043331. PMID 15758010.
↑ National Cancer Institute Of Canada Clinical Trials, Group; Hegi, ME; Mason, WP; Van Den Bent, MJ; Taphoorn, MJ; Janzer, RC; Ludwin, SK; Allgeier, A; et al. (May 2009). "Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial". Lancet Oncology. 10 (5): 459–466. doi:10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID 19269895.
↑ ^۶٫۰ ^۶٫۱ ^۶٫۲ Clare Sansom for Chemistry World. July 2009 Temozolomide – birth of a blockbuster
↑ Malcolm Stevens - interview بایگانی‌شده در ۱۴ مارس ۲۰۱۲ توسط Wayback Machine, Cancer Research UK impact & achievements page
↑ Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (January 1997). "Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials". Cancer Treat. Rev. 23 (1): 35–61. doi:10.1016/S0305-7372(97)90019-0. PMID 9189180.
↑ Gilbert MR (March 2006). "New treatments for malignant gliomas: careful evaluation and cautious optimism required". Ann. Intern. Med. 144 (5): 371–3. doi:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID 16520480.
↑ Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS (October 2007). "The unfolded protein response regulator GRP78/BiP as a novel target for increasing chemosensitivity in malignant gliomas". Cancer Res. 67 (20): 9809–16. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0625. PMID 17942911.
↑ Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Rainey J, Han S (2010). "Trans-sodium crocetinate enhancing survival and glioma response on magnetic resonance imaging to radiation and temozolomide". Journal of Neurosurgery. 113 (2): 234–239. doi:10.3171/2009.11.JNS091314. PMID 20001586.
↑ DA Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, DE Saldanha DA Gama Fischer J, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T (2013). "Long-term outcome in patients with recurrent malignant glioma treated with perillyl alcohol inhalation". Anticancer Res. 33 (12): 5625–5631. PMID 24324108.
↑ Cho HY, Wang W, Jhaveri N, Lee DJ, Sharma N, Dubeau L, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC (2014). "NEO212, temozolomide conjugated to perillyl alcohol, is a novel drug for effective treatment of a broad range of temozolomide-resistant gliomas". Mol. Cancer Ther. 13 (8): 2004–2017. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0964. PMID 24994771.
↑ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (2015). "A novel temozolomide analog, NEO212, with enhanced activity against MGMT-positive melanoma in vitro and in vivo". Cancer Lett. 358 (2): 144–151. doi:10.1016/j.canlet.2014.12.021. PMID 25524552.
↑ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (2014). "A novel temozolomide-perillyl alcohol conjugate exhibits superior activity against breast cancer cells in vitro and intracranial triple-negative tumor growth in vivo". Mol. Cancer Ther. 13 (5): 1181–1193. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0882. PMID 24623736.
↑ Ueno T; Ko SH; Grubbs E; et al. (March 2006). "Modulation of chemotherapy resistance in regional therapy: a novel therapeutic approach to advanced extremity melanoma using intra-arterial temozolomide in combination with systemic O6-benzylguanine". Mol. Cancer Ther. 5 (3): 732–8. doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0098. PMID 16546988. {{cite journal}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
↑ Friedman, HS; Jiang, SX; Reardon, DA; Desjardins, A; Vredenburgh, JJ; Rich, JN; Gururangan, S; Friedman, AH; et al. (March 2009). "Phase II trial of temozolomide plus o6-benzylguanine in adults with recurrent, temozolomide-resistant malignant glioma". J. Clin. Oncol. 27 (8): 1262–7. doi:10.1200/JCO.2008.18.8417. PMC 2667825. PMID 19204199.
↑ «نسخه آرشیو شده». بایگانی‌شده از اصلی در ۲۶ اکتبر ۲۰۱۴. دریافت‌شده در ۱۰ نوامبر ۲۰۱۶.
↑ Dall'oglio S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG, Talacchi A, Turazzi S, Maluta S (December 2008). "Dose-intensity temozolomide after concurrent chemoradiotherapy in operated high-grade gliomas". J Neurooncol. 90 (3): 315–9. doi:10.1007/s11060-008-9663-9. PMID 18688571.^{^{[پیوند مرده]}}

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «Temozolomide». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۹ نوامبر ۲۰۱۶.

[Label-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ Temodar label Last updated Feb 2011

[NICE-2] ۲٫۰ ^۲٫۱ NICE NICE technology appraisal guidance [TA23]: Guidance on the use of temozolomide for the treatment of recurrent malignant glioma (brain cancer) Published date: April 200

[3] Jacinto, FV; Esteller, M (August 2007). "MGMT hypermethylation: a prognostic foe, a predictive friend". DNA Repair. 6 (8): 1155–60. doi:10.1016/j.dnarep.2007.03.013. PMID 17482895.

[4] Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (March 2005). "MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma". N. Engl. J. Med. 352 (10): 997–1003. doi:10.1056/NEJMoa043331. PMID 15758010.

[5] National Cancer Institute Of Canada Clinical Trials, Group; Hegi, ME; Mason, WP; Van Den Bent, MJ; Taphoorn, MJ; Janzer, RC; Ludwin, SK; Allgeier, A; et al. (May 2009). "Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial". Lancet Oncology. 10 (5): 459–466. doi:10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID 19269895.

[Sansom-6] ۶٫۰ ^۶٫۱ ^۶٫۲ Clare Sansom for Chemistry World. July 2009 Temozolomide – birth of a blockbuster

[7] Malcolm Stevens - interview بایگانی‌شده در ۱۴ مارس ۲۰۱۲ توسط Wayback Machine, Cancer Research UK impact & achievements page

[pmid_9189180-8] Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (January 1997). "Temozolomide: a review of its discovery, chemical properties, pre-clinical development and clinical trials". Cancer Treat. Rev. 23 (1): 35–61. doi:10.1016/S0305-7372(97)90019-0. PMID 9189180.

[9] Gilbert MR (March 2006). "New treatments for malignant gliomas: careful evaluation and cautious optimism required". Ann. Intern. Med. 144 (5): 371–3. doi:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID 16520480.

[10] Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS (October 2007). "The unfolded protein response regulator GRP78/BiP as a novel target for increasing chemosensitivity in malignant gliomas". Cancer Res. 67 (20): 9809–16. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0625. PMID 17942911.

[11] Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Rainey J, Han S (2010). "Trans-sodium crocetinate enhancing survival and glioma response on magnetic resonance imaging to radiation and temozolomide". Journal of Neurosurgery. 113 (2): 234–239. doi:10.3171/2009.11.JNS091314. PMID 20001586.

[12] DA Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, DE Saldanha DA Gama Fischer J, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T (2013). "Long-term outcome in patients with recurrent malignant glioma treated with perillyl alcohol inhalation". Anticancer Res. 33 (12): 5625–5631. PMID 24324108.

[13] Cho HY, Wang W, Jhaveri N, Lee DJ, Sharma N, Dubeau L, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC (2014). "NEO212, temozolomide conjugated to perillyl alcohol, is a novel drug for effective treatment of a broad range of temozolomide-resistant gliomas". Mol. Cancer Ther. 13 (8): 2004–2017. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0964. PMID 24994771.

[14] Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (2015). "A novel temozolomide analog, NEO212, with enhanced activity against MGMT-positive melanoma in vitro and in vivo". Cancer Lett. 358 (2): 144–151. doi:10.1016/j.canlet.2014.12.021. PMID 25524552.

[15] Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (2014). "A novel temozolomide-perillyl alcohol conjugate exhibits superior activity against breast cancer cells in vitro and intracranial triple-negative tumor growth in vivo". Mol. Cancer Ther. 13 (5): 1181–1193. doi:10.1158/1535-7163.mct-13-0882. PMID 24623736.

[16] Ueno T; Ko SH; Grubbs E; et al. (March 2006). "Modulation of chemotherapy resistance in regional therapy: a novel therapeutic approach to advanced extremity melanoma using intra-arterial temozolomide in combination with systemic O6-benzylguanine". Mol. Cancer Ther. 5 (3): 732–8. doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0098. PMID 16546988. {{cite journal}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)

[17] Friedman, HS; Jiang, SX; Reardon, DA; Desjardins, A; Vredenburgh, JJ; Rich, JN; Gururangan, S; Friedman, AH; et al. (March 2009). "Phase II trial of temozolomide plus o6-benzylguanine in adults with recurrent, temozolomide-resistant malignant glioma". J. Clin. Oncol. 27 (8): 1262–7. doi:10.1200/JCO.2008.18.8417. PMC 2667825. PMID 19204199.

[18] «نسخه آرشیو شده». بایگانی‌شده از اصلی در ۲۶ اکتبر ۲۰۱۴. دریافت‌شده در ۱۰ نوامبر ۲۰۱۶.

[19] Dall'oglio S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG, Talacchi A, Turazzi S, Maluta S (December 2008). "Dose-intensity temozolomide after concurrent chemoradiotherapy in operated high-grade gliomas". J Neurooncol. 90 (3): 315–9. doi:10.1007/s11060-008-9663-9. PMID 18688571.^{^{[پیوند مرده]}}

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]

[۱۲]

[۱۳]

[۱۴]

[۱۵]

[۱۶]

[۱۷]

[۱۸]

[۱۹]